Frontiers in Bioscience 9, 1483-1499, 1 Maggio 2004
MIELITE TRASVERSA: PATOGENESI, DIAGNOSI E CURA
Chitra Krishnan 1, Adam I. Kaplin 2, Deepa M. Deshpande 1, Carlos A. Pardo 1 e Douglas A. Kerr 1
1 Dipartimento di Neurologia, Centro per la Mielite Trasversa John Hopkins, 600 N. Wolfe Street Pathology 627C, Baltimora MD 21287-6965, 2 Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali, Scuola di Medicina dell’Università John Hopkins, Osler 320, 600 N. Wolfe Street, Baltimora, MD 21287-5371
INDICE
1. Sommario 2. Introduzione 3. Spettro delle disfunzioni neuroimmunologiche 4. Storia della MT 5. Definizione di mielite trasversa 5.1. Caratteristiche della MT 5.2. Valutazione delle mielopatie acute 5.3. Diagnosi differenziali / mielopatie non infiammatorie 5.4. Differenziazioni dalla sclerosi multipla 6. Storia naturale della MT 6.1. Epidemiologia e presentazione clinica della MT 6.2. MT monofasica in contrapposizione alla MT ricorrente 6.3. Prognosi 7. Immunopatogenesi della MT 7.1. Patologia generale della MT 7.2. Immunopatogenesi della MT 8. Cura della MT 8.1. Steroidi per endovena 8.2. Scambio di plasma 8.3. Altre terapie immunomodulatorie 8.4. Gestione a lungo termine 9. Speculazioni su future terapie relative alla MT 10. Conclusioni 11. Ringraziamenti 12. Riferimenti
1. SOMMARIO La mielite trasversa (MT) è una sindrome clinica nella quale un processo immuno-mediato causa un danno neurale al midollo spinale; questo provoca vari livelli di debolezza, alterazioni sensitive e disturbi del sistema nervoso autonomo. Essa può essere parte di una malattia multifocale del SNC (per es. la SM), di una malattia multisistemica (per es. il lupus sistemico eritematoso) o esistere come entità isolata e idiopatica. In questo articolo verranno riassunte le classificazioni recenti e gli schemi diagnostici (1) per fornire un sistema di riferimento atto alla gestione di pazienti con MT in fase acuta. Inoltre, si esamineranno gli attuali concetti circa la storia, l’immunopatogenesi ed i migliori piani terapeutici per pazienti affetti da questa malattia.
2. INTRODUZIONE La MT è una malattia rara con un’incidenza tra 1 e 8 nuovi casi all’anno su un milione di persone (2); è caratterizzata da un’infiammazione focale all’interno del midollo spinale e da manifestazioni cliniche dovute ad alterazioni neurali delle vie motorie, sensitive ed autonome all'interno e attraverso l’area infiammata. Esiste spesso un limite rostrale ben definito di disfunzione sensitiva e un’infiammazione acuta manifesta, confermata da una RMI e da una puntura lombare. Al raggiungimento del massimo livello di deficit, circa il 50% dei pazienti ha perso tutti i movimenti delle gambe, quasi tutti i pazienti sviluppano vari livelli di disfunzione vescicale, e, tra l’80% e il 94%, mostra insensibilità, parestesie o disestesie a cintura (2-7). I sintomi autonomi sono rappresentati, in modo variabile, da un aumento dello stimolo urinario, incontinenza sfinterica e vescicale, difficoltà o impossibilità di scaricarsi, evacuazione incompleta o costipazione intestinale e disfunzione sessuale (8). Come la SM (9), la MT è la manifestazione clinica di una varietà di disturbi, con diversi aspetti e patologie (10). Recentemente è stato proposto uno schema diagnostico e classificatorio che definisce la MT come una malattia idiopatica o associata ad uno stato infiammatorio già noto (per es. la sclerosi multipla, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjogren o la neurosarcoidosi) (1). I pazienti affetti da questa malattia andrebbero trattati con terapie immuno-modulatorie come gli steroidi e il plasmaferesi, anche se ancora non esiste consenso unanime sulla strategia più appropriata da seguire. La maggior parte dei pazienti sono colpiti da MT monofasica, mentre fino al 20% subirà episodi ricorrenti di infiammazione del midollo spinale (caso JHTMC, serie, 11,12).
Tabella 1. Spettro delle malattie neuroimmunologiche
Malattia Abbreviazione RiferimentiMuscoloPolimiosite PM 27 Dermatomiosite DM 107 Giunzione neuromuscolareMiastenia grave MG 25 Nervo perifericoPolineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante PICD 108, 109 Polineuropatia infiammatoria acuta demielinizzante PIAD/GBS 13, 79 Midollo spinaleMielite trasversa MT/MTA 1,3, 19, 36 Paraparesi spastica tropicale PST/HAM 28, 29 Sindrome dell’uomo rigido SPS 24 Midollo spinale e nervo otticoNeuromielite ottica NMO 26, 101 Nervo otticoNeurite ottica NO 110 Cervello e midollo spinaleSclerosi multipla SM 9 Encefalomielite paraneoplastica 111, 112 CervelloEncefalomielite acuta diffusa EMAD 113 Disordini neuropsichiatrici pediatrici PANDAS 20, 21 autoimmuni associati ad infezioni da streptococco Encefalite di Hashimoto 22 Encefalite di Rasmussen ER 114, 115
3. SPETTRO DELLE MALATTIE NEUROIMMUNOLOGICHE I risultati dei test clinici, immunologici e patologici sui pazienti affetti da MT collocano questa malattia nel gruppo dei disturbi neuroimmunologici (Tabella 1). In ognuno di questi, c’è un’alterazione acquisita nel sistema congenito o in quello immune, risultante in una disfunzione e/o danno cellulare alle cellule del sistema nervoso. Molte delle malattie possono essere post-infettive (MT, EMAD, GBS, PANDAS), e questo suggerisce che l’agente infettivo alteri il blocco della risposta immunitaria contro i propri antigeni. Nella GBS, un agente infettivo precedente (spesso il Campylobacter jejuni) può codificare una molecola somigliante ad un ganglioside espresso sui nervi periferici, che provoca una lesione immuno-mediata (13-15) nei confronti dei nervi stessi. Nella EMAD e nella MT l’attivazione del superantigene-mediato del linfocita T può essere un evento importante nel collasso della tolleranza immune (16-19). Nel PANDAS, le attuali evidenze suggeriscono che lo sviluppo degli anticorpi anti-neuronali a seguito dell’infezione da streptococco emolitico, di gruppo A beta (GABHS), causa una disfunzione dei gangli basali (20, 21). Allo stesso modo, NMO, la MT ricorrente, la SPS, l’encefalomielite paraneoplastica, la MG e l’encefalopatia di Hashimoto sviluppano importanti disordini umorali che possono contribuire ad una disfunzione neurale (per rassegne sull’argomento vedi 19, 22-26). Altre malattie in questo gruppo, come la polimiosite, la PST/HAM, l’encefalopatia di Rasmussen e la MT ricorrente evidenziano importanti alterazioni del linfocita T (per rassegne sull’argomento vedi 27-29). La SM ha mostrato, recentemente, di possedere differenti sottotipi patologici con diverso grado di contributo da parte di differenti sottotipi di linfociti T, macrofagi, anticorpi e complemento (9). Anche in molte delle altre malattie, è difficile che un singolo componente del sistema immune sia responsabile in modo esclusivo dei disordini clinici, e a questi possono contribuire disfunzioni miste dei linfociti T, linfociti B, cellule macrofage/microgliali e persino cellule NK. Similmente, i meccanismi del danno neurale possono coinvolgere molteplici vie nervose compresa l’eliminazione delle cellule neurali da parte del linfocita T, il danno da citochina, l’attivazione di vie nervose microgliali tossiche, il deposito di immuno- complessi, il danno neurale citotossico o apoptosico. Sebbene la MT sia basata su un continuum di disordini neuroimmunologici, i motivi per spiegare la focalità di questi disordini, sono incerte. Spiegazioni potenziali includono la rappresentazione di un unico antigene dentro un’area focale del midollo spinale, un addensamento particolare di cellule immuno-effettrici all’interno di una particolare regione del midollo spinale, o differenze locali nella risposta immune (per esempio, elaborazione differenziale delle citochine o la presentazione al sistema immunitario di un antigene efficiente dentro il midollo spinale).
4. STORIA DELLA MT Diversi casi di “mielite acuta” furono descritti nel 1882, ed analisi patologiche rivelarono che alcuni di essi erano dovuti a lesioni vascolari mentre altri ad infiammazione acuta (30). Successivamente, tra il 1922 ed il 1923 in Gran Bretagna, si verificarono più di 200 casi di encefalomielite post-vaccino, dovuti ad una complicazione nella vaccinazione contro il vaiolo e la rabbia (31). Analisi patologiche di casi mortali rivelarono cellule infiammate e demielinizzazione anzichè le patologie vascolari riferite nei primi rapporti medici. Relazioni successive evidenziarono che la MT poteva essere una reazione allergica post-infettiva, dopo che in molti pazienti “la febbre era scesa e l’eruzione cutanea cominciava a svanire” nel momento in cui apparivano i sintomi della mielite (32). Nelle successive due decadi furono, poi, riportati diversi casi in cui vennero isolati degli agenti infettivi (tra i quali il morbillo, la rosolia ed il micoplasma) direttamente dal midollo spinale di pazienti con la MT, suggerendo un’infezione diretta dello stesso (33, 34). Nel 1948 il Dott. Suchett-Kaye, un neurologo inglese del St. Charles Hospital a Londra, utilizzò per la prima volta il termine “mielite acuta trasversa” (35) riportando un caso di paraparesi progressiva rapida con un livello sensitivo toracico, verificatasi come complicazione post-infettiva di polmonite.
Mielite trasversa
Tabella 2. Criteri diagnostici della mielite trasversa Criteri di inclusione1. Sviluppo di disfunzione sensitiva, motoria o del SNA attribuibile al midollo spinale 2. Segni e/o sintomi bilaterali 3. Livello sensorio chiaramente definito 4. Infiammazione all’interno del midollo spinale dimostrata da pleiocitosi nel liquido cerebro-spinale (LCS) o da un indice elevato di IgG o un incremento del gadolinio (Se non si è riscontrato alcun criterio infiammatorio al momento dello sviluppo del sintomo, ripetere la MRI e la valutazione LP tra i 2 e i 7 giorni seguenti l’inizio del sintomo stesso)
Criteri di Esclusione1. Storia di precedente irradiazione alla colonna vertebrale entro i precedenti 10 anni 2. Chiaro deficit clinico nella distribuzione arteriosa compatibile con trombosi dell’arteria anteriore spinale 3. Eziologia compressiva extra-assiale di aspetto neurologico (Viene privilegiata una MRI del midollo. E’ soddisfacente una TAC mielografia. Non sono sufficienti i raggi X e la TAC del midollo) 4. Flusso anomalo che si ripercuote sulla superficie del midollo spinale in caso di AVM 5. Segno sierologico o clinico di malattia del tessuto connettivo (sarcoidosi, malattia di Behcet, sindrome di Sjogren, SLE, differente disordine del tessuto connettivo, ecc.) ( Sintomo caratteristico del Tessuto Connettivo Associato alla MT) 6. Storia clinica di evidente nevrite ottica (Sintomo caratteristico di Neuromielite ottica) 7. Manifestazioni di sifilide sul SNC, malattia di Lyme, HIV, HTLV-1, micoplasma, altre infezioni virali (per es. HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, enterovirus) (Sintomo caratteristico di mielite infettiva) 8. Progressione al punto più basso in meno di 4 ore dall’inizio del sintomo 9. Progressione del sintomo oltre i 21 giorni dall’inizio dello stesso 10. Anomalie nella MRI del cervello e del midollo spinale che suggeriscano la SM e la presenza di bande oligoclonali nel liquido cerebro-spinale (Indicativo di MT associata con SM. Utilizzare i criteri di McDonald per definire la SM)
AVM= malformazione arterio-venosa; SLE= lupus sistemico eritematoso; HTLV-1= virus-1 da cellule T-linfotropiche umane; HSV= virus da herpes simplex; VZV= virus zoster da varicella; EBV= virus di Epstein-Barr; CMV= citomegalovirus; HHV= virus da herpes umano.
La mielopatia acuta trasversa (che include cause non infiammatorie) e la MT sono state spesso usate in modo intercambiabile nella letteratura pubblicata. Una relazione stabilisce le seguenti caratteristiche per la mielopatia trasversa: disfunzione bilaterale del midollo spinale oltre un periodo di <4 settimane con un livello sensitivo superiore ben definito, nessuna malattia antecedente, ed esclusione di eziologie da compressione (10). Successivamente questi criteri furono sottoposti a revisione per includere solo quei pazienti, che sviluppavano disfunzioni motorie, sensitive e sfinteriche acute da meno di14 giorni, mentre pazienti con altre malattie neurologiche o malattie sistemiche di base furono esclusi (4). Altri autori, poi, definirono la MT come lo sviluppo acuto di una paraparesi (senza specificare il tempo relativo al deficit massimo) con obiettività sensitiva bilaterale e funzionalità sfinterica compromessa, disturbo sensorio del livello segmentario spinale, andamento stabile non progressivo (da distinguere dalle paraparesi spastiche progressive), e nessun segno clinico o di laboratorio di compressione del midollo spinale (2). Vennero esclusi i pazienti con paraparesi spastica progressiva, deficit sensorio a macchie o emisindrome spinale, sifilide, gravi traumi alla schiena, tumore metastatico o encefalite. Per separare ulteriormente le malattie con eziologie distinte, i criteri suggeriti per la MT furono rivisti per includere solo quei pazienti in grado di migliorare dal deficit massimo entro 4 settimane e furono escluse altre malattie conosciute come le malformazioni arterio-venoso del midollo spinale, l’infezione da virus-1 da cellule T-linfotropiche umane (HTLV-1) e la sarcoidosi (3). Con l’uso di questi criteri diagnostici, i casi di MT furono classificati come parainfettivi, connessi alla SM, ad ischemia del midollo spinale o idiopatici.
Più recentemente, le mielopatie acute non compressive furono classificate secondo uno schema eziologico (36)- 1) quelle connesse alla SM, 2) quelle connesse ad una malattia sistemica (per esempio il lupus eritematoso sistemico (LSE), la sindrome anti-fosfolipidi, la malattia di Sjogren), 3) post-infettiva, 4) mielopatia da radiazioni a distanza di tempo, 5) infarto del midollo spinale, e 6) mielopatia idiopatica. La presenza della SM o di una malattia sistemica fu determinata da criteri standard (37-39), mentre la mielopatia para-infettiva fu diagnosticata sulla base della positività sierologia del IgM o ad un aumento quadruplo, o più grande, dei livelli del IgG su due test successivi su un agente candidato/infettivo specifico. La mielopatia da radiazione a distanza di tempo fu diagnosticata secondo la storia clinica, e l’infarto del midollo spinale sulla base di risultanze cliniche e di immagini specifiche in assenza di altre probabili eziologie. La mielopatia trasversa idiopatica fu definita in quegli individui che non potevano essere altrimenti categorizzati e costituivano il 16,5% di questi gruppi. |