Terapias Agudas para la Esclerosis Múltiple y otros trastornos neuroinmunologicos
Dr. Brian Weinshenker, MD, FRCP
Clínica Mayo, Facultad de Medicina
Rochester MN
Adaptación de la presentación dada en el simposio de Raros trastornos neuroinmunologicos 
Este artículo explicara los tratamientos agudos para la esclerosis múltiple (EM) y otros trastornos neuroinmunologicos. Primero, ¿qué es un tratamiento agudo? Estos tratamientos no son los utilizados para prevenir ataques adicionales o para devolver la actividad en personas con discapacidad crónica. Los tratamientos agudos son suministrados justo en el momento en el que está ocurriendo un ataque de Esclerosis Múltiple, es probablemente nuestra mejor oportunidad de intervenir de manera eficaz y prevenir la discapacidad. Sin duda, los otros tratamientos son también muy importantes, pero lo que hagamos correctamente en el momento en que alguien este padeciendo un episodio desmielinizante agudo, especialmente de mielitis transversa, cuyas secuelas usualmente no se recuperan espontáneamente, es absolutamente crucial.
Todavía no hemos podido determinar las circunstancias en que los tratamientos para los ataques agudos son efectivas. De las características individuales del paciente no sabemos quién va a responder al tratamiento agudo. No importa que tan apropiados sean nuestros tratamientos actuales, estos no son efectivos en todos los pacientes. Idealmente, nos gustaría entender que pacientes reaccionan, ya que esto nos informaría un poco sobre cómo actúan los tratamientos. El entender cómo actúa un tratamiento, nos coloca en una mejor posición de concentrarnos en aquellos quienes se benefician de este, de optimizarlo además de buscar tratamientos adicionales que trabajen con un mecanismo similar.
Tenemos que definir si estos tratamientos actúan directamente en los axones (células nerviosas) protegiéndolos de lesiones o restableciendo su función, o si actúan como mecanismos antiinflamatorios al detener o suprimir la actividad inflamatoria en curso.
Grafica: EM Catastrófica: Subtipos
Esta grafica representa pacientes con dos circunstancias diferentes. En el primer caso, grafica A, el paciente padece de un empeoramiento agudo. Pacientes en esta situación han estado perfectamente estables. Y luego de más de una semana aproximadamente, desarrollan una muy severa deficiencia neurológica, este es el caso de muchos pacientes con mielitis transversa. Estos pacientes pueden ser tratados con esteroides continuando con deficiencias significativas. En la grafica B, el paciente padece de pequeños ataques repetitivos en el trascurso de un año. Esto es lo que comúnmente vemos en pacientes con EM. Ya sea que el paciente empeore en un periodo muy corto como cuando padece mielitis trasversa, o gradualmente como con la EM, ambos casos pueden levar a malos resultados.
¿Debería ser el tratamiento en ambas situaciones el mismo? Intuitivamente, Yo pensaría que en caso de pacientes que padecen de actividad inflamatoria continua (Grafico B - EM); los tratamientos que suprimen la inflamación serian los más efectivos. En pacientes quienes experimentan un rápido empeoramiento (Grafica A- MT); la intuición me llevaría a pensar que el tratamiento que protege de inmediato las fibras de nervios lesionados y los previene del deterioro sería el mejor enfoque. La respuesta no es necesariamente fácil. Parece que en los casos de MT con deterioro rápido, y en donde han fallado los esteroides, el intercambio de plasma es la mejor estrategia, además creemos que el intercambio de plasma actúa al suprimir la inflamación en curso y al eliminar anticuerpos patógenos.
Nos ha sido difícil evaluar la efectividad de las terapias para ataques agudos, ya que estos usualmente se mejoran por sí mismos. Incluso, un porcentaje significativo de pacientes que padecen ataques muy severos de desmielinización, se mejoran sin ninguna terapia. Esa es una buena noticia, pero por supuesto nos hace más difícil el estar seguros de lo que han logrado los tratamientos que estamos administrando cuando vemos al paciente mejorarse. En la EM progresiva, hay más bien una progresión predictible de discapacidades. Comúnmente, las piernas se afectan primero, luego los brazos, y tal vez la fusión cognitiva. Hemos podido utilizar una medida compuesta llamada Escala Ampliada del Estado Predicho de Discapacidad, conocida por sus siglas en ingles EDSS usualmente utilizada con EM para documentar la discapacidad y medir el mejoramiento. En el caso de ataques agudos desmielinizantes, las deficiencias neurológicas son más diversas. Es más difícil cuantificarlas con solo una medida como la de EDSS.
Aunque un paciente puede decir, " Tengo mielitis", desde la perspectiva del neurólogo es importante entender el contexto en el cual ocurre la "mielitis". La mielitis (ataque inflamatorio en la espina cordal) que se manifiesta en el contexto de EM es usualmente mucho menos severa y más propicia a mejorase por sí misma. Cuando la mielitis ocurre en el contexto de neuromielitis óptica o mielitis transversa idiopática, el pronóstico es más reservado. Para nosotros no solo es importante determinar si alguien padece de mielitis transversa, sino también entender el contexto general de la enfermedad. El entender el tipo de enfermedad nos dice algo acerca del pronóstico futuro. Estamos aprendiendo que la patología y también la inmunología podrían ser bien diferentes, particularmente en relación al tratamiento con intercambio de plasma.
Hare una presentación acerca de cuatro tratamientos agudos. Estos cuatro tratamientos son representativos a los que aplicamos en una situación grave. El primer tratamiento que explicare será el de Corticoesteroides. Hemos utilizado Corticoesteroides por algún tiempo; son muy efectivos y generalmente la primera opción. Cuando los Corticoesteroides fallan, utilizamos la terapia de intercambio de plasma IVIG, o agentes que suprimen la respuesta inmunológica como la ciclofosfamida (históricamente, el agente más utilizado en enfermedades desmielinizantes).
Los Corticoesteroides son bien reconocidos y aceptados como efectivos. La información proveniente de múltiples ensayos clínicos sugiere que al final de tres a seis meses, casi todos los pacientes se mejoran ya sea que se les haya suministrado Corticoesteroides o no. En consecuencia, es difícil demostrar que el porcentaje tratado con esteroides es algo diferente al porcentaje de no tratados con estos, cuando consideramos a todos los pacientes con ataques de enfermedades demilizantes. No hay duda que estos acortan los ataques, pero es difícil estar seguro en cuanto a si ellos producen una diferencia real en los resultados finales. Siendo este un punto importante. Cuando efectuamos el estudio de intercambio de plasma, no evaluamos a todos los pacientes. Solo admitimos a pacientes que padecían ataques severos y a quienes el tratamiento de esteroides no les funcionó.
El intercambio de plasma PLEX fue primero reportado en pacientes con EM a principios de los años 80 por el Dr. Peter Dau de Chicago. Fue utilizado principalmente en pacientes con EM progresiva. Fue también utilizado en un pequeño número de pacientes que padecían ataques severos y que no respondieron a los esteroides, en cierta medida controvertido de que si funciono o no. Algunos resultados positivos se publicaron, mientras que otros fueron negativos. Se llevo a cabo y se reporto en 1989 (Neurología 1989, Weiner et al) un gran ensayo clínico controlado, en varios centros. Todos los pacientes en el estudio padecían de ataques de EM aguda y les fue suministrado ACTH (que es una forma de esteroide) y se les dio ciclofosfamida (que es quimioterapia). Generalmente no administramos ambas de esta manera en el tratamiento de ataques agudos de EM. Adicionalmente, para recibir el intercambio de plasma real o placebo, los pacientes fueron organizados de manera aleatoria. El resultado final fue el que no hubo diferencias convincentes ya sea que el paciente haya recibido intercambio de plasma real o simulado, aunque quizás hubo indicio de que tal vez haya un beneficio en los pacientes que padecían los ataques más severos y que tenían EM de recaídas y remisiones.
No consideramos que este estudio respondiera la pregunta acerca de la eficacia del intercambio de plasma, por consiguiente, la clínica Mayo inicio un estudio simulado controlado, aleatorio, doble y cruzado entre los que el tratamiento con esteroides no funciono. PLEX fue estudiado como una monoterapia, no fue combinado con otras terapias. Fue un ensayo clínico muy selectivo que involucro 22 pacientes, todos padecían de la enfermedad desmielinizante aguda muy severa. Una variedad de síndromes desmielinizantes fueron incluidos en el ensayo. Ciertos pacientes tenían EM, algunos mielitis transversa, y otros tenían lo que conocemos como Marburg’s variant en la EM; este es un tipo de EM que se presenta en el cerebro como una gran lesión con la forma de tumor. A todos los pacientes del ensayo les fallaron los esteroides. No se habían recuperado, después de por lo menos tres semanas. Fueron asignados al azar para recibir intercambio real o simulado por dos semanas. Al final de estas, tomamos la decisión de si mejoraron o no, y a los que no, se les paso al tratamiento opuesto. Los pacientes no se enteraron de lo que recibieron hasta que se finalizó el ensayo clínico.
Cuando se concluyo el estudio, encontramos que el 42% de los pacientes que estuvieron recibiendo los ciclos de intercambio de plasma activo mejoraron, mientras que los que no lo recibieron solamente el 6% mejoro (estos recibieron el tratamiento simulado). Nosotros requerimos que la medida de mejora sea contundente. No era de nuestro interés una mejoría mínima. Requerimos una mejoría de moderada a marcada en el déficit objetivo. Tuvimos cinco pacientes a quienes se les suministro tratamientos simulados, y no se mejoraron. Luego de dos semanas estos pacientes se pasaron al tratamiento activo. Por supuesto, por la manera en que fue diseñado el ensayo, No supimos que era lo que estaban recibiendo en ese momento. Después de dos semanas recibiendo el tratamiento activo, tres de estos cinco pacientes mejoraron. Esta fue prueba convincente de la efectividad del intercambio de plasma. Todos los pacientes que mejoraron en el ensayo mantuvieron su mejoría.
Grafica: Diagnóstico de pacientes tratados con intercambio de plasma 1984-2000
Esta grafica representa nuestra experiencia con intercambio de plasma en la clínica Mayo; los 59 pacientes que examinamos entre 1984 y el 2000. La grafica identifica los diagnósticos de pacientes que fueron tratados con intercambio de plasma en la clínica Mayo, de estos la más común fue la EM de recaídas y remisiones. La siguiente más común fue la encefalomielitis diseminada aguda, seguida por mielitis transversa aguda y luego neuromielitis óptica. Las categorías restantes de trastornos desmielinizantes representan un número mucho menor de pacientes.
Grafica: Proporción de pacientes con mejoría de moderada a marcada
De los cuatro diagnósticos más comunes que tratamos en la clínica Mayo, la mejor respuesta que hemos tenido a PLEX ha sido en pacientes con neuromielitis óptica; el 60% (6 de 10) ha experimentado una mejoría de moderada a marcada. En medio de otras categorías de pacientes, primordialmente pacientes que no fueron parte de nuestro ensayo clínico, la respuesta favorable a PLEX fue tan común como el (42%) que reportamos en nuestro estudio. Algunas personas suelen creen que a los pacientes en ensayos clínicos usualmente les va mejor que a los tratados en práctica regular fuera del estudio controlado. Nuestra experiencia fuera del ensayo clínico reflejo la experiencia fuera de este.
Los resultados de nuestro ensayo clínico han recibido un intenso escrutinio y han levantado inquietudes. Una de las inquietudes es que el tratamiento del ataque agudo con PLEX no hace nada para tratar los ataques recurrentes. Mi respuesta a este asunto es que mientras nuestra preocupación sea el futuro que le depara a una persona que ha padecido un ataque severo, Nuestra preocupación inmediata es la de enfocarnos en el actual episodio agudo previniendo lo más posible las secuelas de este ataque.
Nadie fuera de la clínica Mayo ha realizado un estudio aleatorio controlado para repetir o confirmar los beneficios del intercambio de plasma. Sin embargo, Ha habido personas quienes han adoptado el intercambio de plasma como tratamiento paradigma en el caso de ataques agudos severos en los cuales los esteroides no produjeron mejoría. Un grupo en la Universidad de Vermont, publicó un artículo sobre la experiencia con un paciente (Mao-Draayer et al. Neurología 2002; 59: 1074-77).
Grafica: Imágenes IRM
Observaron a las imágenes, este paciente padecía un episodio de desmielinización cerebral aguda. Al paciente se le dio esteroides, la coloración del incremento o derrame mejoro, pero el paciente no mejoro clínicamente y tovia tenían una lesión my grande. Luego el paciente recibió intercambio de plasma por dos semanas y es evidente por las imágenes de que la lesión mejoro substancialmente.
Grafica: Intercambio de plasma: Experiencia internacional
Esta tabla resume una serie de documentos con información acerca de la experiencia con PLEX. Los primeros resultados son publicados en el Diario de Neurología del grupo dirigido por el Dr. Neil Scolding (J Neurol 2004 251: 1515) de Bristol, UK. Reportaron en 6 pacientes consecutivos, que representan a todos los pacientes que han tratado con intercambio de plasma. Un paciente tenía mielitis transversa, otro neuromielitis óptica, y cuatro EM. Seis de los seis experimentaron lo que consideraron una gran mejoría. La variación del grado de mejoría EDSS fue entre 0.5 a 4.5.
Los resultados en España, publicados en la Revista de Neurología 2003: 37: 917 por el Dr. Meca-Lallana et involucró a once pacientes. Nueve de los pacientes padecían de EM, uno tenía mielitis transversa, y otro padecía Encefalomielitis Diseminada Aguda conocida por sus siglas en ingles ADEM. Referente a los síndromes, estos padecían paraplejia, ataxia o disfagia. De los 11 pacientes, 7 experimentaron una mayor mejoría después de un mes.
Un estudio de las terapias en 10 pacientes con neuritis óptica severa en Alemania (Neurología 2004; 63: 1081) mostró una similar alta tasa de éxito.
Grafica: Plasmaféresis en neuritis óptica severa
Estos pacientes no solo padecían de una leve neuritis óptica; sino también estaban en general ciegos en un ojo. Recibieron esteroides pero el tratamiento fallo. Como demuestra la grafica, después de recibir intercambio de plasma, un gran número de pacientes experimentó mejoría en su visión y todos ellos la mantuvieron después de que se completó el intercambio de plasma. Algunos de los que padecían las peores deficiencias visuales no mejoraron. Por supuesto, como lo dije anteriormente, en el ensayo de la clínica Mayo tuvimos un número de personas que no mejoraron.
¿Qué han reportado estos investigadores sobre sus experiencias con intercambio de plasma? Meca-Lallana indico que, " Su uso debe considerarse como primero en línea para casos de recaídas severas y formas de progresión rápida [de EM] que no responden a la metilprednisolona intravenosa". (Revista de Neurología 2003; 37: 917-926).
El grupo de Bristol concluye, "Nuestro estudio apoya el uso de intercambio de plasma en casos de desmielinización del sistema nerviosos central con insensibilidad severa a los esteroides". (Diario de Neurología 2004).
Lo siguiente fue publicado por el grupo del Dr. Panitchen Vermont: "La rápida respuesta clínica y de resonancia magnética de este paciente sugiere que el intercambio de plasma podría ser beneficioso en este trastorno, y podría quizás servir como herramienta de diagnóstico al evitar la necesidad de la biopsia cerebral". (Neurología 2002; 59: 1074-77). Sus conclusiones van más lejos de las que yo llegaría en relación a evitar la necesidad de la biopsia cerebral". El Sugiere que si el paciente responde al intercambio de plasma prueba que es desmielinización (inflamatoria).
Referente al estudio de la neuritis óptica, Ruprecht et al afirma, "Nosotros por lo tanto aprobamos la hipótesis de que el intercambio de plasma tuvo un efecto terapéutico en nuestra serie de casos y sugiere un próximo y más extenso ensayo controlado para tomar acción. (Neurología 2004; 63: 1081).
Grafica: Catastrófica EM: Subtipos
Basándome en la información disponible, utilizaría el intercambio de plasma en el paciente con ataques agudos severos (A) a diferencia de un paciente que padece de pequeños pero continuos ataques de la enfermedad inflamatoria activa (B) para quien la finalidad seria la supresión de la inflamación en curso.
¿Por qué, algunos pacientes responden al intercambio de plasma, mientras que otros no? Nos parece observar que hay total o ninguna respuesta. O la respuesta es excelente o no la hay. Este resultando tiende a sugerir el que debe haber una simple explicación. No hemos visto respuestas parciales o un completo grado de respuestas; que sugerirían una explicación más compuesta o multifactorial. Hasta la fecha, los pronósticos clínicos de respuesta son limitados. Observamos varios pronósticos clínicos y encontramos que los pacientes quienes habían perdido todos sus reflejos tuvieron una escasa respuesta al tratamiento. También encontramos que las mujeres no respondieron tan bien como los hombres. Sea que se mantenga o no, no lo sé. El tiempo de tratamiento no fue firmemente predictible a la respuesta. El tiempo entre el ataque y cuando el paciente fue tratado con intercambio de plasma no parece haber tenido un impacto en la respuesta de su tratamiento. Se pensó que quizás si se hubieran tratado lo más rápido posible, habrían respondido mejor que si el tratamiento fuera aplazado por unos días o semanas. Tal vez haya alguna verdad en esto, pero vimos personas hasta tres meses fuera y a quienes les estaba yendo bien. Por lo tanto esta no fue la completa explicación.
Grafica: Respuesta versus patología
Una respuesta clara y concisa parece provenir de uno de mis colegas, el Dr. Lucchinetti. Trabajando con el Dr. Keegan, también en la Clínica Mayo, observó a pacientes con EM que tenían biopsias cerebrales y a quienes se les sometió al intercambio de plasma. El Dr. Lucchinetti clasificó a estos pacientes en una de tres diferentes tipos de patología. El Patrón II está asociado con depósito de anticuerpos en el cerebro. Cada paciente que padecía del patrón II, la forma de anticuerpo mediador de EM, respondió al intercambio de plasma, pero ninguno de los pacientes con los otros patrones de EM pareció responder. Afortunadamente, estas otras formas de EM son menos comunes. El resultado de la patología de tipo II parece ser muy predecible al tratamiento de cambio de plasma. Señala de nuevo la importancia de tratar de identificar aquellos pacientes que padecen la enfermedad de anticuerpo-mediador. Parece ser una situación común en pacientes que padecen estas formas severas de enfermedades agudas
El siguiente tratamiento del cual hablare es el de Inmoglobina Intravenosa conocida por sus siglas en ingles IVIG. IVIG trabaja de diferentes maneras, incluyendo la de unirse con otros anticuerpos que posiblemente sean deletéreos, uniéndose a macrófagos interfiriendo con su función. Macrófagos están dentro de las células más comunes en infiltrados inflamatorios. Es conocida por unir componentes que se complementan. También se adhiere a las células B y tal vez las elimina al entrecruzarse. Por un estudio controlado sabemos, que como en el caso con el uso de interferon, IVIG reduce ataques y las numerosas lesiones de IRM en la EM de recaídas y remisiones. Un reciente estudio en Europa demostró que esta no es efectiva en la EM secundaria progresiva. No se han conducido estudios clínicos del tratamiento IVIG en EM. Existen muchos incidentes anecdóticos de pacientes que padecen de ADEM a quienes no les sirvió el tratamiento con esteroides y parecen responder al de IVIG. Algunos de esta serie de pacientes se les ha diagnosticado con una forma limitada de ADEM, yo lo hubiera llamado mielitis transversa. Sería interesante considerar IVIG como una alternativa al intercambio de plasma, pero debe ser probada antes de aceptarse. Hasta que se realice un estudio comparativo apropiado, no recomiendo el IVIG como la primera opción de tratamiento; pero tenemos la información para demostrar la efectividad del intercambio de plasma.
La ciclofosfamida, como lo mencione anteriormente, fue utilizada por Weiner et al en 1999 como el tratamiento común para los ataques en todos los pacientes que se encontraban en el ensayo clínico controlado de intercambio de plasma. Hay menos evidencia que apoya el uso de ciclofosfamida en ataques agudos de EM además de ser un tratamiento agudo mucho menos empleado.
Grafica: Estudios de ciclofosfamida en EM rápida y progresiva "de transición"
Los registros del uso de la ciclofosfamida con la EM son controversiales. Parte de esta controversia es quizás por el hecho de que la EM progresiva es heterogénea. Algunos pacientes desmejoraron por la terminación gradual de la fibra nerviosa en la EM progresiva primaria o secundaria y otros parecen experimentar un rápido empeoramiento de la forma inflamatoria de la enfermedad que a veces se le llama EM transicional. Un número relativamente pequeño de estudios en este selecto grupo de pacientes con rápida progresiva EM transicional, que tienen un gran número de lesiones resaltadas por el gadolinio en la IRM han demostrado eminentes resultados con la ciclofosfamida; un alto porcentaje de pacientes se estabilizan o mejoran. Sin embargo, estos son estudios no controlados (sin grupo de control); a pesar de esto, son creíbles y encajan con mi experiencia.
He examinado cuatro tratamientos diferentes de ataques inflamatorios agudos de EM y otros trastornos neuroinmunologicos, enfocados en el intercambio de plasma. En conclusión, necesitamos mejores maneras de definir que es a lo que nos referimos con EM aguda además de una mejor comprensión de los mecanismos involucrados con esta. Esta comprensión nos ayudaría a entender mejor como realmente funcionan los tratamientos que estamos suministrando. ¿Lo hacen al suprimir la enfermedad e inflamación en curso, aumentando la función nerviosa, o previniendo la defunción de células nerviosas (ej., nervio-protección)?. Corticoesteroides son la primera opción de tratamiento generalmente aceptado para los ataques inflamatorios. Si hay ataque resistente a los esteroides (esteroides no proporcionan mejoría), sugerimos la aplicación del intercambio de plasma. En estos casos de empeoramiento rápido, EM fulminante (el paso de la manera de empeoramiento que fue demostrada en las graficas anteriores con el paciente B), supresión inmune con elementos, como la ciclofosfamida o mitoxantrona, es probablemente la mejor estrategia actualmente.